Pour aider à sa conquête du Japon, le seigneur impitoyable Daigo Kagemitsu offre de sacrifier son fils nouveau-né à 48 démons. Les démons acceptent, et le lendemain, l'enfant naît avec plusieurs membres manquants et est impitoyablement jeté dans une rivière. Quinze ans plus tard, un jeune garçon têtu nommé Dororo peine à survivre face à la faim et aux samouraïs oppressifs dans les rues d'un villa

Pour aider à sa conquête du Japon, le seigneur impitoyable Daigo Kagemitsu offre de sacrifier son fils nouveau-né à 48 démons. Les démons acceptent, et le lendemain, l'enfant naît avec plusieurs membres manquants et est impitoyablement jeté dans une rivière. Quinze ans plus tard, un jeune garçon têtu nommé Dororo peine à survivre face à la faim et aux samouraïs oppressifs dans les rues d'un village pauvre et déchiré par la guerre. Après avoir mis en colère un groupe de voyous, Dororo est attaqué par eux, mais un homme mystérieux intervient, prétendant entendre des esprits à proximité. Effectivement, un monstre émerge de la rivière, et l'homme retire alors ses bras prothétiques, révélant des lames cachées à l'intérieur, avec lesquelles il abat le monstre avant de partir. Cette nuit-là, alors que l'homme marche dans la forêt, Dororo s'approche de lui et déclare qu'il l'accompagnera. À partir de là, l'homme, Hyakkimaru, révèle que de nombreuses parties de son corps ont été volées par des démons et que, bien qu'il ait recherché une vie paisible, il ne pouvait échapper à leur assaut incessant. Malgré le récit, Dororo insiste toujours pour le suivre. Et ainsi, Hyakkimaru parcourt le Japon avec son nouveau compagnon et un chiot nommé Nota, affrontant la brutalité de l'enfer comme de l'humanité.